Первоначально станция называлась Истра, но она была расположена не слишком удобно для жителей, которые отправили прошение в Министерство путей сообщения о строительстве станции ближе к городу.

Прошение было удовлетворено, новую станцию открыли в 1901 году. Ей дали наименование Истра (ныне — платформа Истра), а первая станция стала называться Новый Иерусалим (ныне — Новоиерусалимская). На обеих станциях располагались деревянные вокзальные здания, украшенные башнями.

В апреле 1903 года на царском поезде с целью посещения Новоиерусалимского монастыря на станцию прибыл Николай II с семьей. Жители города, монастырское духовенство и городские власти встречали царское семейство в монастыре.

Появление железной дороги привело к улучшению экономической ситуации, строилось жилье для работников, заасфальтировали улицы. В 1905 году начали возводить кирпичный вокзал вместо деревянного на станции Новый Иерусалим.

В годы Великой Отечественной войны станция Новоиерусалимская была разрушена. Каменное здание вокзала открылось в 1961 году.